Клуб был основан в 1885 году членами «Молодежной Ассоциации церкви Святой Марии». Отсюда появилось и название «Святые» — The Saints. Основу первой команды составляли преподаватели местных школ.

Команда выступала на стадионе «Дэлл» /The Dell/ с 1898 по 2001 год. А перед началом сезона 2001-2002 Саутгемптон переехал на новый современный стадион «Сэнт-Мэри’с» /St.Mary’s/ вместимостью более 32 тысяч зрителей.

Выступая под названием «Саутгемптон Святой Марии» (Southampton St.Mary’s), клуб присоединился к Южной лиге в 1894 году и становился чемпионом Лиги шесть раз — в 1897-1899, 1901, 1903 и 1904 годах.

Святые вошли в Футбольную Лигу в 1920 году, как член-основатель Дивизиона 3. Первый титул пришел в 1922 году — Саутгемптон стал чемпионом Дивизиона. К этому времени Святые успели поучаствовать в двух финалах Кубка Англии в 1900 и 1902 годах, но трофей оба раза не покорился. Поднявшись в 1922 году в Дивизион 2, Святые играли в нем до 1953 года, когда снова опустились в Дивизион 3.

Легенда Саутгемптона и английского футбола Альф Рэмси был звездой послевоенного периода, и, во многом благодаря ему, в 1960 году Саутгемптон вернулся в Дивизион 2. При помощи таких звезд как Мартин Чиверс, Тэрри Пэйн и Мик Чэннон, Святые впервые в истории вышли в Дивизион 1 /нынешняя Премьерлига/ в 1966 году.

Через семь лет, в 1974 году команда вновь выбыла в Дивизион 2. Интересно, что компанию им тогда составил Манчестер Юнайтэд. Однако два года спустя Саутгемптон добился крупнейшего успеха в своей истории — в 1976 году, являясь клубом Дивизиона 2 (по-нашему Первой лиги), южане завоевали Кубок Англии, обыграв на знаменитом «Уэмбли» на тот момент уже одного из лидеров высшего дивизиона Манчестер Юнайтэд со счетом 1:0. Знаменитый для всех болельщиков Святых гол забил Бобби Стоукс.

Последующее десятилетие было наиболее успешным для команды. Саутгемптон вернулся в Дивизион 1 в 1978 году. В 1979 году Святые были вновь на «Уэмбли» — в финале Кубка Лиги они уступили Ноттингэм Форэст. В 1984 году команда под руководством Лоури МакМэнеми, в состав которой входили такие звезды мирового футбола как Кевин Киган, Питэр Шилтон и Алан Болл, заняла 2-е место в чемпионате, лишь в последних турах пропустив вперед непобедимый в те годы Ливерпуль. К тому же, в начале 80-х Святые регулярно играли в еврокубках.

Саутгемптон — один из основателей Премьерлиги, образованной в 1992 году из Первого дивизиона. Наивысший результат был достигнут под руководством шотландца Гордона Стракана. В сезоне 2002-2003 Святые заняли 8 место и в равной и напряженной борьбе уступили в финале Кубка Англии лондонскому Арсеналу, завоевав при этом право выступить в Кубке УЕФА. Однако, дальше дела пошли как нельзя хуже. Осенью Саутгемптон в первом же раунде проиграл румынской Стяуа, а зимой клуб решил покинуть Стракан. Команда играла все хуже, началась тренерская чехарда, в сезоне 2004-2005 Святые покинули элитный дивизион, а следующий игровой год завершили в качестве середняка Чемпионата Лиги. Сезон 2006-2007 Саутгемптон провёл чуть удачнее, но так и не вернулся в Премьерлигу, проиграв по сумме двух матчей в полуфинале плэй-офф Дарби Каунти в серии пенальти. Следующий год и вовсе поставил клуб на грань финансового и турнирного краха: лишь в последнем туре чемпионата, обыграв в драматичном поединке Шэффилд Юнайтэд, Саутгемптон смог избежать ранее немыслимого — вылета в Лигу 1.

Как выяснилось позже, это было лишь началом кошмара. Следующий сезон 2008-2009 Святые начали в экспериментальном молодёжном составе и весь чемпионат болтались в зоне вылета. К тому же, в конце марта клуб обанкротился и в итоге вылетел в третий по уровню эшелон английского чемпионата (League 1) впервые с 1960 года, причём следующий сезон Саутгемптону предстояло начать с показателем «-10 очков».

Спасение от ликвидации пришло в середине июля 2009 года. Клуб был куплен швейцарским миллиардером немецкого происхождения Маркусом Либхером, которым была провозглашена стратегия на постепенное возвращение Саутгемптона в элиту английского футбола. Однако с первого раза выбраться из Лиги 1 не удалось. Несмотря на финансовое благополучие и покупку нескольких очень сильных футболистов, десятиочковый гандикап и скомканное межсезонье не позволили Саутгемптону зацепиться за заветную зону плэй-офф. Задача возвращения была решена в следующем сезоне (2010-2011). Несмотря на ужасный старт под руководством Пардью, с приходом нового менеджера — Найджела Адкинса — Святые предстали совсем другой командой и начали свой марш наверх, уверенно расправляясь с большинством соперников. В итоге второе место с минимальным отставание от выигравшего Лигу 1 Брайтона.

На этом праздник не закончился. Вопреки всем прогнозам Саутгемптон также блестяще провёл и следующий сезон 2011-2012. Адкинсу удалось укрепить команду, привить игрокам дух победителей, окружить всё положительной аурой. Святые ни разу за чемпионат не опускался ниже второго места и триумфально завоевал прямую путёвку в Премьерлигу! Таким образом, спустя 7 долгих лет, Саутгемптон вернулся в высший свет.

За последние 30 лет клуб смог воспитать таких звезд британского футбола, как Алан Ширер, вратарь Тим Флауэрс и легенда Southampton FC Мэттью Ле Тиссье. Также известными воспитанниками клуба являются Уэйн Бридж, Крис Бэйрд, Тэо Уолкот, Гарэт Бэйл и Алекс Окслэйд-Чемберлин.